Bagaimana vaksin COVID berbasis protein dapat mengubah pandemi
Nature

Bagaimana vaksin COVID berbasis protein dapat mengubah pandemi

Vaksin Novavax COVID-19 dalam uji coba Fase 3 disuntikkan ke pasien oleh petugas kesehatan.

Seorang peserta dalam uji coba fase III Novavax menerima tusukan pada awal 2021.Kredit: Kenny Holston/The New York Times/eyevine

Pamela Sherry sangat ingin diimunisasi terhadap COVID-19. Tapi dia telah menunda mendapatkan jab.

“Saya percaya vaksin bekerja,” katanya. “Aku ingin perlindungan.” Namun dia rentan terhadap reaksi kekebalan akut dan memiliki masalah sirkulasi darah, jadi dia khawatir tentang suntikan yang tersedia di Amerika Serikat, tempat dia tinggal — yang didasarkan pada messenger RNA (mRNA) dan teknologi vektor virus. Meskipun aman untuk sebagian besar populasi, mereka telah dikaitkan dengan efek samping yang jarang namun berpotensi parah, termasuk peradangan jantung dan pembekuan darah.

Jadi Sherry telah menunggu menu pilihan vaksin yang tersedia untuknya berkembang. Secara khusus, dia menunggu vaksin yang dibuat dari protein murni. Berbeda dengan teknologi yang relatif baru yang menjadi dasar pengambilan mRNA dan vektor virus COVID-19, vaksin protein telah digunakan selama beberapa dekade untuk melindungi orang dari hepatitis, herpes zoster, dan infeksi virus lainnya. Untuk mendapatkan respon imun protektif, suntikan ini mengirimkan protein, bersama dengan adjuvant perangsang kekebalan, langsung ke sel seseorang, bukan fragmen kode genetik yang harus dibaca sel untuk mensintesis protein itu sendiri.

Meskipun vaksin protein belum digunakan secara luas untuk COVID-19, data uji klinis tahap akhir sejauh ini terlihat menjanjikan, menunjukkan perlindungan yang kuat dengan efek samping yang lebih sedikit daripada yang biasanya disebabkan oleh suntikan COVID-19 lainnya.

Jika kesempatan seperti itu tersedia, “Saya akan pergi dan mengambilnya segera,” kata Sherry, yang menjalankan bisnis alat tulis dari rumahnya di Prosper, Texas.

Penantian Sherry bisa segera berakhir. Setelah berbulan-bulan kemunduran kontrol kualitas dan penundaan manufaktur, eksekutif di perusahaan bioteknologi Novavax di Gaithersburg, Maryland, mengatakan mereka siap untuk mengajukan aplikasi perusahaan yang telah lama ditunggu-tunggu untuk vaksin berbasis protein mereka ke regulator obat AS sebelum akhir tahun. (Pada 1 November, Indonesia memberikan vaksin perusahaan otorisasi darurat pertama, dan pengajuan peraturan telah dibuat dengan lembaga pemerintah di Australia, Kanada, Inggris, Uni Eropa dan di tempat lain.) Sementara itu, dua pembuat vaksin di Asia — Clover Biopharmaceuticals, yang berbasis di Chengdu, Cina, dan Biological E di Hyderabad, India — juga berada di jalur yang sama untuk diajukan ke berbagai otoritas nasional dalam beberapa minggu dan bulan mendatang.

Vaksin protein 101: Infografis yang menunjukkan bagaimana vaksin berbasis protein COVID-19 dibuat, dan bagaimana tubuh bereaksi terhadapnya.

Nik Spencer/Alam

Di beberapa sudut dunia – Kuba, Taiwan, dan di tempat lain – suntikan protein yang ditanam di rumah sudah memainkan peran dalam upaya vaksinasi nasional. Sekarang, dengan gelombang lebih banyak produk semacam itu untuk disetujui, suntikan dapat menghilangkan ketakutan akan penundaan vaksin seperti Sherry, berfungsi sebagai suntikan pendorong, dan, yang penting, membantu mengisi kekosongan dalam respons pandemi global.

Sejauh ini, kurang dari 6% orang di negara berpenghasilan rendah telah divaksinasi COVID-19. Vaksin berbasis protein – dengan protokol produksi yang murah dan keuntungan logistik, termasuk stabilitas pada kisaran suhu yang luas – dapat membantu mempersempit kesenjangan imunisasi antara negara kaya dan negara miskin.

“Dunia membutuhkan vaksin berbasis protein ini untuk menjangkau populasi yang rentan tersebut,” kata Nick Jackson, kepala program dan teknologi inovatif di Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, yang telah menginvestasikan lebih dari US$1 miliar dalam lima virus COVID-19 berbasis protein. vaksin dalam pengembangan aktif. Bagian terbesar akan digunakan untuk produk yang dibuat oleh Clover, Novavax dan SK bioscience di Seongnam, Korea Selatan. “Vaksin protein akan memberi isyarat di era baru imunisasi COVID-19,” kata Jackson.

Secara intrinsik lambat

Sejak awal respons pandemi, para peneliti mengantisipasi bahwa desain berbasis protein akan lebih lambat daripada teknologi vaksin lainnya.

Perusahaan tahu cara membuat kumpulan protein murni dalam skala besar — ​​menggunakan sel rekayasa genetika dari mamalia, serangga, atau mikroba — tetapi prosesnya melibatkan banyak langkah, yang masing-masing harus dioptimalkan untuk membuat protein tertentu. “Ada kelambatan intrinsik,” kata Christian Mandl, mantan eksekutif industri yang sekarang berkonsultasi tentang masalah pengembangan vaksin. Sebagian besar vaksin berbasis protein yang saat ini dalam pengujian telah dibuat berdasarkan beberapa versi protein lonjakan virus corona SARS-CoV-2, yang membantu virus memasuki sel (lihat ‘Vaksin protein 101’).

Selain penundaan yang diharapkan, bagaimanapun, produsen vaksin membuat beberapa kesalahan yang dapat dihindari. Ketika raksasa obat Sanofi dan GlaxoSmithKline (GSK) bekerja sama dalam proyek vaksin protein, misalnya, para penonton mengharapkan perkembangan klinis bergerak dengan sangat tergesa-gesa. Tetapi perusahaan awalnya mengandalkan reagen yang salah untuk mengkarakterisasi produk mereka, yang mengakibatkan kesalahan perhitungan dosis. Peserta percobaan awal menerima dosis yang kira-kira seperlima dari dosis yang direncanakan.

Kesalahan tersebut merugikan Sanofi dan GSK sekitar lima bulan dalam waktu pengembangan mereka, karena mereka harus mengulang studi eksplorasi untuk menemukan dosis optimal untuk pengujian tahap akhir. Jab berbasis protein mereka sekarang dalam uji coba fase III yang dimulai pada akhir Mei, yang melibatkan ribuan peserta di Afrika, Asia, dan Amerika Latin.

Sebagai perbandingan, uji coba skala besar dari Novavax dan Clover telah menghasilkan data kemanjuran. Menurut pracetak yang diterbitkan bulan lalu (yang belum ditinjau oleh rekan sejawat)1, tusukan Novavax menawarkan lebih dari 90% perlindungan terhadap gejala COVID-19 dalam penelitian yang melibatkan 30.000 orang yang diselesaikan pada awal tahun — sebelum varian Delta tiba, ketika hanya bentuk virus yang lebih ringan yang beredar.

Clover melaporkan hasil kemanjuran yang agak lebih rendah untuk tusukan berbasis protein – hanya 67% untuk gejala COVID-19 dengan tingkat keparahan apa pun – tetapi jumlah itu mungkin berkurang, karena vaksin tersebut diuji pada populasi yang bergulat dengan jenis SARS-CoV-2 yang lebih ganas. , termasuk varian Delta dan Mu. Kedua vaksin menghasilkan tingkat antibodi yang setara dengan yang diinduksi oleh suntikan mRNA, yang telah muncul sebagai salah satu yang paling manjur dalam pandemi.2,3.

Hasilnya menunjukkan bahwa membuat vaksin COVID-19 menggunakan protein “bukanlah pendekatan di bawah standar hanya karena membutuhkan waktu lebih lama,” kata Ryan Spencer, kepala eksekutif Dynavax Technologies dari Emeryville, California, yang membuat ajuvan vaksin Clover.

Tembakan juga tampaknya aman. Tak satu pun dari 50 atau lebih vaksin COVID-19 berbasis protein yang sekarang dalam uji klinis di seluruh dunia telah menimbulkan efek samping utama. Bahkan banyak dari reaksi yang biasanya ditimbulkan oleh mRNA atau tusukan vektor virus – sakit kepala, demam, mual dan kedinginan – telah terbukti jauh lebih jarang terjadi pada alternatif berbasis protein. Misalnya, kurang dari 1% individu yang menerima suntikan berbasis protein dari Medigen Vaccine Biologics Corporation Taiwan, di Kota Taipei, mengalami demam dalam studi klinis.

“Profil keamanannya sangat mirip dengan vaksin influenza,” kata Szu-Min Hsieh, spesialis penyakit menular di National Taiwan University Hospital di Taipei, yang menerbitkan hasil uji coba fase II bulan lalu.4.

“Itu akan memungkinkan banyak orang untuk tidak terlalu khawatir,” tambah Cindy Gay, seorang dokter penyakit menular di Fakultas Kedokteran Universitas North Carolina di Chapel Hill, yang ikut memimpin pengujian vaksin Novavax.

Perbedaan desain

Bahkan jika satu vaksin berbasis protein berhasil — baik dalam hal kinerjanya maupun dalam menemukan pasar — ​​tidak ada alasan untuk berpikir bahwa semuanya akan berhasil.

Untuk satu hal, bentuk protein lonjakan yang mereka gunakan sangat bervariasi dari satu produk ke produk berikutnya. Beberapa menggunakan protein tunggal, yang lain triad. Beberapa menggunakan protein lonjakan panjang penuh, yang lain hanya sepotong. Beberapa protein mengambang bebas, yang lain dikemas bersama menjadi partikel nano.

Banyak dari mereka juga diproduksi menggunakan berbagai jenis sel (lihat ‘Yang perlu diperhatikan’). Novavax dan Sanofi/GSK menggunakan sel dari ulat grayak musim gugur (Spodoptera frugiperda), sejenis ngengat, untuk mensintesis protein; Clover dan Medigen mengandalkan sel ovarium hamster, andalan produksi antibodi terapeutik dalam industri bioteknologi. Plus, kandidat utama bergantung pada adjuvant yang berbeda, yang masing-masing mendorong sistem kekebalan dengan caranya sendiri, menghasilkan berbagai jenis respons vaksin.

Semua ini dapat diterjemahkan ke dalam profil kemanjuran dan keamanan yang berbeda, kata Thomas Breuer, kepala petugas kesehatan global untuk GSK. “Saya bisa membayangkan bahwa Anda akan melihat perbedaan, tetapi waktu dan hasil uji coba fase III akan memberi kita jawaban akhir.”

Hasil tersebut berpotensi membentuk program booster di negara-negara kaya, di mana sebagian besar penduduknya telah divaksinasi. Meskipun tusukan mRNA saat ini digunakan sebagai penguat di banyak tempat ini, masalah tolerabilitas dapat mendorong orang untuk mencari penguat berbasis protein begitu tersedia.

Teknologi ini dicoba dan benar, dan penelitian telah menunjukkan bahwa strategi campuran-dan-cocok – di mana vaksin COVID-19 yang berbeda diberikan setelah yang pertama – efektif dalam mencegah penyakit, catat John Mascola, direktur Penelitian Vaksin Pusat di Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular AS. “Kita perlu melihat data manusia” yang mengonfirmasi bahwa rejimen penguat berbasis protein seperti itu sama-sama aman dan efektif, kata Mascola – tetapi dia dan yang lainnya berharap demikian. Percobaan mengevaluasi pendekatan sedang berlangsung.

Memasukkan kesenjangan ekuitas

Setelah disahkan, suntikan protein juga diharapkan dapat dengan cepat mengatasi kekurangan pasokan yang telah mengganggu upaya untuk memvaksinasi negara-negara berpenghasilan rendah. Novavax dan Clover, misalnya, masing-masing berjanji untuk menyumbangkan ratusan juta dosis suntikan mereka tahun depan ke COVAX, sebuah inisiatif yang dirancang untuk mendistribusikan vaksin ke seluruh dunia.

Komunitas kesehatan global juga berpendapat bahwa akses yang adil ke vaksin COVID-19 dapat dicapai melalui pembuatan suntikan lokal di selatan global. Untuk mencapai hal ini, lebih banyak peneliti harus mencari sistem produksi yang sederhana dan murah yang dapat diterapkan oleh produsen di negara-negara kurang kaya, kata Christopher Love, seorang insinyur kimia di Massachusetts Institute of Technology di Cambridge.

Biological E telah memanfaatkan salah satu sistem tersebut — ragi — untuk memproduksi vaksin yang dilisensikan dari Baylor College of Medicine di Houston, Texas. Menurut Maria Elena Bottazzi, ahli virologi Baylor yang membantu menciptakan produk, itu membuatnya “mungkin yang termudah dan termurah untuk skala” dari semua vaksin COVID-19 yang ada atau mendekati pasar saat ini.

Pada hari-hari awal krisis COVID-19, platform vaksin seperti mRNA membawa keuntungan dari kecepatan, kata Ralf Clemens, seorang veteran industri vaksin dan penasihat ilmiah untuk Clover. Tetapi sekarang gelombang vaksin berbasis protein akan datang, katanya, mereka akan memiliki lebih banyak untuk ditawarkan – dan dalam jangka panjang ketika datang untuk melindungi dunia dari infeksi virus corona, “Saya pikir mereka akan menang.”

Posted By : keluaran hk 2021